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Type: Tese
Title: Derivados adamantoides multialvos para a terapia da doença de Alzheimer: testes in vitro e in vivo em modelos animais não convencionais
Author: Garcia, Adriana
First Advisor: Raposo, Nádia Rezende Barbosa
Co-Advisor: Almeida, Mauro Vieira de
Referee Member: Cuin, Alexandre
Referee Member: Santo, Roberta Passos do Espírito
Referee Member: Ávila, Eloah Pereira
Referee Member: Pinto, Luciana Dornelas
Resumo: A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada pela deposição de placas β-amiloides e pela formação de emaranhados neuro-fibrilares de proteína tau. Atualmente, no Brasil, apenas cinco medicamentos estão disponíveis para seu tratamento: donepezil, rivastigmina, galantamina (inibidores da enzima acetilcolinesterase – AChE), memantina (antagonista no receptor Nmetil-D-aspartato - NMDAr) e o donanemabe (anticorpo monoclonal antiamiloidogênico). Esses tratamentos são incapazes de deter o avanço da perda neuronal, apenas melhorando temporariamente os sintomas, fazendo com que a busca por compostos mais eficazes se torne uma prioridade. A fim de contribuir para esta busca, o presente trabalho propôs sintetizar e caracterizar sete compostos adamantoides aminados que, devido a sua estrutura molecular híbrida, potencialmente seriam capazes de interagir tanto com a AChE quanto com o NMDAr. A síntese dos compostos orgânicos foi realizada em duas etapas: substituição da hidroxila do adamantano-1-metanol por iodo; seguida da substituição do iodo pelo grupo amino desejado. A caracterização foi feita por ressonância magnética nuclear (RMN) e espectroscopia vibracional na região de infravermelho (IV). Os compostos foram avaliados in vitro quanto à capacidade de inibição AChE (teste de Ellman) e atividade antioxidante frente ao 2,2-difenil1-picril-hidrazila (DPPH). A citogenotoxicidade foi avaliada pelo teste Allium cepa e a toxicidade aguda pelo ensaio com Artemia salina. A citotoxicidade foi determinada em cultura de células gliais (U87) e fibroblasto de camundongo (L929) pelo teste MTT. O composto mais promissor dicloridrato de N 1 -(triciclo[3.3.1.13,7]dec-1-ilmetil)-1,4-butanodiamina (AG03) foi avaliado in vivo quanto a ação neurológica utilizando diferentes cepas C. elegans. Os resultados indicaram que a rota sintética proposta foi tecnicamente viável, sendo possível obter os compostos puros e com bons rendimentos (50 a 85%). In vitro, apresentaram alta capacidade de inibição da AChE (78 a 97%), entretanto, baixa atividade antioxidante (inferior a 35%). As amostras tiveram diferentes performances citotóxicas frente às células utilizadas. Dentre as moléculas sintetizadas, o AG03 demonstrou maior capacidade de inibição enzimática (iAChE 97%), não foi citogenotóxico (para a concentração 0,06 mg/L) e não foi tóxico para as larvas do microcrustáceo Artemia salina. Como conclusão podemos afirmar que os compostos se mostraram promissores iAChE, sendo que o AG03 apresentou efeito multialvo, agindo como modulador da resposta colinérgica e glutamatérgica nos ensaios in vivo. Dessa forma, o presente trabalho apresenta uma importante contribuição para a pesquisa de tratamentos para DA.
Abstract: Alzheimer's disease (AD) is characterized by the deposition of β-amyloid plaques and the formation of neurofibrillary tangles of tau protein. Currently, in Brazil, only five drugs are available for its treatment: donepezil, rivastigmine, galantamine (acetylcholinesterase inhibitors - AChE), memantine (an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist - NMDA), and donanemab (an antiamyloidogenic monoclonal antibody). These treatments are unable to prevent neuronal loss, temporarily avoiding the progression of the symptoms, making the search for more effective compounds a priority. To contribute to this goal, the present work aimed to synthesize and characterize seven adamantoid-aminated compounds with a hybrid molecular structure that could interact with AChE and NMDAr. The synthesis of the organic compounds was carried out in two steps: replacement of the hydroxyl group of adamantane-1-methanol with iodine, followed by replacement of the iodine with the amino group. Characterization was performed by nuclear magnetic resonance (NMR) and infrared vibrational spectroscopy (IR). The compounds were evaluated in vitro for AChE inhibition capacity (Ellman test) and antioxidant activity against 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH). Cytogenotoxicity was assessed by the Allium cepa test and acute toxicity by the Artemia salina assay. Cytotoxicity was determined in glial cells (U87) and mouse fibroblasts (L929) by the MTT test. The most promising compound, N 1 -(tricyclo[3.3.1.13,7]dec-1-ylmethyl)-1,4-butanediamine dihydrochloride (AG03), was evaluated in vivo for neurological activity using different C. elegans strains. The results indicated that the proposed synthetic route was technically feasible, allowing the obtain pure compounds in good yields (50 to 85%). In vitro, they had high AChE inhibition capacity (78 to 97%), but low antioxidant activity (less than 35%). The samples had different cytotoxic effects against the cells used. Among the synthesized molecules, AG03 demonstrated the greatest enzyme inhibition capacity (97% AChE), was not cytogenotoxic (at a concentration of 0.06 mg/L), and was not toxic to the larvae of the microcrustacean Artemia salina. Ultimately, the compounds exhibit high AChE inhibition, and AG03 shows a multitarget effect, modulating cholinergic and glutamatergic responses in in vivo assays. Therefore, this work represents a relevant contribution to research on AD's treatments.
Keywords: Doença de Alzheimer
Acetilcolinesterase
NMDAr
Derivados adamantoides
Moléculas híbridas
Caenorhabditis elegans
Alzheimer disease
Acetylcholinesterase
Adamantoid derivatives
Hybrid molecules
CNPq: CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::MEDICINA
Language: por
Country: Brasil
Publisher: Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)
Institution Initials: UFJF
Department: Faculdade de Medicina
Program: Programa de Pós-graduação em Saúde Brasileira
Access Type: Acesso Aberto
Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil
Creative Commons License: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/
URI: https://repositorio.ufjf.br/jspui/handle/ufjf/19518
Issue Date: 12-Sep-2025
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